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站内公告: 最近不知道大家对伟大导演李安的新作《双子杀手》的票房有没有贡献。故事说来话长,但故事的起点绝对是紧跟生物热潮——基因编辑克隆。更有甚者,在技术的支持下,威尔史密斯打了一场我和我之间的决斗。这样的“双子杀手”也存在于细胞中,更准确地说,它像威尔史密斯一样,一人饰两角!在早期研究中被誉为“抑癌英雄”,其“促癌”行为最近被剑桥大学和巴塞尔大学的研究人员发现:通过将T细胞呼吸功能受损与免疫抑制紧密联系起来,为肿瘤免疫逃逸开辟了新的途径。而且是著名的“双面蛋白”:转化生长因子- (T
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nba圣诞大战录像高清回放像-Science子刊:游走在癌症“正邪”两端的“双子杀手”——TGF-β

时间:2021-04-22    

最近不知道大家对伟大导演李安的新作《双子杀手》的票房有没有贡献。故事说来话长,但故事的起点绝对是紧跟生物热潮——基因编辑克隆。更有甚者,在技术的支持下,威尔史密斯打了一场我和我之间的决斗。

这样的“双子杀手”也存在于细胞中,更准确地说,它像威尔史密斯一样,

一人饰两角

!在早期研究中被誉为“抑癌英雄”,其“促癌”行为最近被剑桥大学和巴塞尔大学的研究人员发现:通过将T细胞呼吸功能受损与免疫抑制紧密联系起来,为肿瘤免疫逃逸开辟了新的途径。而且是著名的“双面蛋白”:转化生长因子- (TGF-)。

doi : 10.1126/sci signal . AAV 3334

正义使者:

TGF-的抗癌作用

肿瘤免疫治疗是一种通过激活免疫系统产生抗肿瘤作用的治疗方法。近年来,以免疫检查点为治疗靶点的肿瘤免疫治疗取得了令人振奋的进展,为肿瘤治疗开辟了新的途径。

其中备受关注的TGF-是一种多功能细胞因子,在肿瘤免疫早期通过调节细胞周期相关蛋白的表达水平和功能来阻断细胞周期,使细胞停止在G1期。同时,4EBP1和CDK抑制剂的表达可诱导抑制细胞增殖和蛋白质翻译,并阻止细胞周期过程。此外,还能抑制CDK细胞周期蛋白激活的关键酶Cdc25a磷酸酶的表达,下调大部分细胞原癌基因c-myc的表达,从而抑制细胞生长。

巴塞尔大学免疫生物学家萨拉迪梅勒博士

因此,TGF-可以通过抑制细胞增殖、诱导凋亡、抑制炎症因子的产生和细胞生长来抑制肿瘤,从而避免肿瘤的早期形成。正是由于抗癌“正义信使”的这一特性,巴塞尔大学免疫生物学家萨拉迪梅勒博士和他的同事们对TGF-的细胞特异性效应进行了新的研究。

邪恶之神:

TGF-的促癌作用

在研究过程中,迪梅勒博士和他的同事发现,虽然TGF-蛋白的抗癌作用似乎很广泛,但不能忽视TGF-可以促进癌症。此外,更令人惊讶的是,TGF-不仅抑制T细胞的抗肿瘤活性,还抑制免疫系统拥有的其他抗肿瘤能力,因此TGF-本身就可以突破机体的抗肿瘤防御。

TGF-是如何一步步退化成魔法的?

首先发现肿瘤细胞通过形成免疫抑制微环境来促进免疫逃逸。其中,肿瘤细胞可分泌大量的TGF-,不仅驯化和浸润免疫细胞抑制其抗肿瘤作用,而且引发肿瘤新血管的萌发,为肿瘤提供可用的宿主血供,支持其生长和增殖。

肿瘤分泌的TGF-产生的干扰素-与Smad磷酸化有关,但与核易位无关

其次,迪梅勒博士和他的研究人员还分析了人类转移性肿瘤分泌的各种液体样本,并跟踪了这些富含TGF-的微环境如何影响CD4 T细胞。结果表明,肿瘤分泌的TGF-不仅能破坏CD4 T细胞的代谢和线粒体活性,还能产生一个关键的抗肿瘤分子——IFN-,与Smad蛋白磷酸化(在细胞表面受体向细胞核传递TGF-信号中起关键作用)有关,与核易位无关。

TGF-损害t细胞的三磷酸腺苷偶联呼吸

而且发现TGF-受体II(TGF-RII)会失去对t细胞的特异性,TGF-会直接进入t细胞,与线粒体中的Smad蛋白结合,使线粒体复合物V(ATP合酶)形成的关键分子Smad2蛋白磷酸化,其功能也会因磷酸化而丧失。也就是说,TGF-本质上破坏了T细胞的ATP偶联呼吸,抑制了干扰素- (IFN-)的产生,从而完全控制了T细胞的呼吸功能,成为肿瘤免疫逃逸的重要帮凶。

这是首次将T细胞代谢与肿瘤免疫逃逸联系起来

迪梅勒博士和他的同事们还发现,TGF-的“邪恶”面孔导致的促癌效果在nba圣诞大战的各种高清回放视频中是一致的。因此,基于这一机制,可以开发一种小分子药物,以靶向肿瘤产生的TGF-蛋白并影响CD4 T细胞。

参考文献:

[1]肿瘤衍生的TGF-抑制线粒体呼吸以抑制人CD4 T细胞产生干扰素-

[2]致命的“双面”蛋白质推动癌症生长,削弱T细胞复仇者

巴塞尔大学t细胞肿瘤细胞蛋白


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